El control genético de la producción de inmunoglobulinas, resuelve
con elegancia y creatividad lo que podría
ser un grave problema.
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Los
dominios variables y constantes de las inmunoglobulinas están
codificados por genes distintos, pero
no suficientes para la enorme diversidad de inmunoglobulinas
que se producen en la respuesta inmune. |
Para
resolver esta aparente limitación, la producción
de inmunoglobulinas dispone de una organización
especial del genoma y diferentes mecanismos de expresión,
que permiten producir gran diversidad, con menos genes
fijos. |
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| LA
DIVERSIDAD DE ANTICUERPOS se puede producir gracias
a: |
| Existencia
de múltiples genes fijos V, D y J en la célula madre. |
| Modificación
del ADN en el paso de precélulas B a
célula B madura. |
| Múltiples
posibilidades de recombinación de los cadenas pesadas con
la cadenas ligeras. |
| Mutaciones
somáticas. |
| Recombinaciones
múltiples. |
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Organización genética de
las inmunoglobulinas porcinas.
La organización
genética para la formación
de inmunoglobulinas está muy bien estudiada
en la especie humana y múrina, siendo en
la especie porcina cada
vez más conocida.
A
diferencia de la mayoría las proteínas
que son codificadas por genes únicos (copia
materna y paterna) las inmunoglobulinas disponen
de múltiples versiones de los diferentes genes. Cada
precursor de linfocito B podrá elegir cualquiera
de las diferentes versiones de disponibles que codifican
para las diferentes regiones. Este fenómeno,
que es totalmente aleatorio, es la base principal que
permite al sistema inmune producir anticuerpos con
gran diversidad.
En
definitiva, por un lado los genes pueden reordenarse
de forma aleatoria para la síntesis de anticuerpos,
y por otra parte, en los precursores de los linfocitos
B pueden producirse procesos de hipermutación,
lo que unido a las múltiples combinaciones entre
las cadenas pesadas y ligeras, permite, que con
relativamente pocos genes fijos, se pueda expresar
o codificar la enorme diversidad de anticuerpos inducidos
en la respuesta inmune.
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| Genes de
las inmunoglobulinas
Existen
tres grupos de genes ligados a la codificación
de las inmunoglobulinas, localizados en distintos cromosomas.
Los
genes que codifican las regiones constantes y variables
de las inmunoglobulinas se encuentran muy separados
en el genoma de todas las células del organismos, excepto
en los linfocitos B. La aproximación de estos
genes durante el proceso de maduración de las células
B es lo que les permite llevar a cabo los procesos de
recombinación somática al azar y aumentar
las posibilidades de diversidad.
Estos genes
están formando por tres locus distintos,
denominados:
| Locus H. Codifican:
Cadenas pesadas, dominios variables y constantes. |
Dominio
variable |
V |
| D |
| J |
| Dominio
constante |
Cm |
| Ca |
| Cg |
| Ce |
| Locus Kappa (K). Codifican: Cadenas
ligeras K |
V |
| J |
| Locus Lambda (l). Codifican: Cadenas ligeras l |
V |
| J |
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El locus
H codifica las cadenas
pesadas de las inmunoglobulinas. Está formado
por dos grupos de genes. Un
grupo codifica los dominios variables de
las cadenas pesadas y está formado por
tres genes diferentes:
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Los genes
V. Denominados
así porque codifican variabilidad. |
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Los genes
D.
Codifican la diversidad. |
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Los
genes J. Unión. |
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| Los
genes V, son los más abundantes,
codifican la mayor parte de los dominios variables,
en la especie porcina sólo se ha identificado
una familia de este gen.
Los
genes D son muy diversos habiéndose
descrito desde 1 a más de 15 segmentos son muy
variables, presentando el mayor número de variaciones
en la secuencia de sus nucleótidos de los tres
tipos de genes del locus H.
Los
genes J codifican la región variable,
en el cerdo sólo se ha encontrado un segmento
J (en el ratón hay cuatro y en el hombre, nueve).
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La
parte constante de las cadenas pesadas está codificada
por los genes Cm, Ce, y Ca, de los
que en el cerdo sólo se ha encontrado un
tipo de gen y que codificarían las cadenas
pesadas de las inmunoglobulinas IgM, IgE e IgA,
respectivamente. Sin embargo se han descrito ocho
copias de genes correspondientes al gen Cg. El estudio
de estos genes ha puesto de manifiesto, que en
el cerdo, al menos existen cinco subclases de IgG,
que estarían codificadas por los genes Cg1,
Cg2a, Cg2b, Cg3 y Cg4. |
El
Locus Kappa (K)
sólo presenta un segmento denominado CK. El locus
lambda (l) está formado por dos genes y dos segmentos. Los
genes localizados en estos locus son los responsables
de la codificación de las cadenas ligeras Kappa
y Lambda. |
Esquema
de la producción de la cadena ligera de las inmunoglobulinas
porcinas. |
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Genéticamente
también se regula el cambio de Isotipo
de las inmunoglobulinas. Generalmente, la respuesta
inmune comienza con la producción de IgM para
después pasar a IgG o IgA o IgE, cuyo fragmento
Fc tiene distintas propiedades biológicas. En
el extracto 5' de todos los genes CH, existe una
secuencia denominada S que es la que permite el cambio
de isotipo. La diferencia está producida
por la delección de genes. |
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Variantes
de las inmunoglobulinas encontradas.
Gracias a los anticuerpos
monoclonales se han podido estudiar la variabilidad
genética de las inmunoglobulinas porcinas,
pudiéndose diferenciar tres tipos: |
| Variantes
ISOTÍPICAS |
| Variantes
ALOTÍPICAS |
| Variantes
IDIOTÍPICAS |
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Las
variantes Isotípicas están
codificadas por genes que se encuentran en la
misma especie animal, por lo que ese tipo de
inmunoglobulinas será común entre
todos los miembros de la especie porcina. La parte
de la molécula de una inmunoglobulina que
permite diferenciar los distintos isotipos se
localiza en las regiones constantes de
las cadenas pesadas. En el cerdo se han
caracterizado cuatro isotipos principales de inmunoglobulinas
denominados IgM, IgA, IgG e IgE. |
Las variantes Alotípicas se encuentran solamente
en las inmunoglobulinas de algunos animales de
la especie porcina, es como un marcador alélico que
se expresa en las zonas constantes de las cadenas pesada y ligeras de
las inmunoglobulinas de algunos animales de esa misma
especie.
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La
variantes Idiotípicas se pueden
encontrar en un solo individuo de una misma especie
o en varios, dependiendo si estuvieron o
no en contacto con el mismo antígeno.
Están inducidas por los diferentes epítopes
de los antígenos y se
localizan en las zonas hipervariables de las
cadenas pesadas y ligeras. |
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